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三、臭氧在药品生产中的应用
尽管在我国的GMP验证中早已推荐了臭氧消毒方法，但臭氧在药品生产中的应用是在近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面：
1．管道容器的消毒
在药品生产中，坛坛罐罐用得很多，分别用管道阀门，仪表联结起来，组成一个生产单元。对它的消毒。传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐，贮存罐小的一吨半吨，大的十吨几十吨，都要灌满酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完毕后，再将酒精放掉，但在转弯抹角处，仪表阀门的接头处，还会有酒精的残留，去除这些残留酒精，要用氮气吹，直到吹干为止。酒精用量多，消毒时间长，操作过程复杂。用高压蒸汽消毒也存在同样的问题,都很费力。
现在用臭氧消毒来代替，相对来说要省事得多。具体方法是：将高浓度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒的的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒，所以臭氧浓度要用得高一点，我们采用的设计浓度大于50ppm。苏州黎飞制药厂用金葡菌作培养试验，结果是阴性，达到了GMP验证的要求。
用臭氧对管道容器做消毒的优点非常明显，臭氧发生器可以流动使用，对不同的罐进行消毒，每个生产单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮气，也不要用高压蒸汽。所以在制药厂就能够得到推广。
2．利用中央空调净化系统对洁净区的消毒
在制药厂，一般来说，洁净区面积较大，多由中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒来代替是一个好方法。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中，称为内置式臭氧发生器（HA-A型）。臭氧随着风道的气流，送入各洁净区，对洁净区进行消毒，剩余臭氧吸入回风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风道的外面，将臭氧打入中央空调的风道中，然后送到各洁净室，称为外置式臭氧发生器HA-C型。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高一点。两种方法消毒效果是一样的。按照卫生部消毒规范的要求，对空气消毒的臭氧浓度是5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了物体表面的消毒，所以，我们的设计浓度为 10 ppm。每天上班前开机二小时，上班时关机，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的要求。
3．密闭空间的消毒
对于中央空调净化系统以外的洁净室，或需要消毒的其他房间则需要单独进行消毒处理。方法是选用移动式臭氧发生器（HA-B型），直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间，消毒结束便自动关机，所以使用非常方便。
对于有洁净度要求的房间，机内装有过滤器，使臭氧发生器具有自洁净功能。臭氧浓度按10-20 ppm设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求，就可以达到消毒的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。
4．物品的表面消毒
在药品生产的过程中，常常要对原材料，工器具，包装物等进行表面消毒，常常使用消毒柜，传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。问题主要是在于消毒不彻底，所以，若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。用臭氧发生器做成的消毒柜（HB型）在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计得高一点，取到100 ppm以上，只要十几分钟就可以达到设计要求。
5．药厂用水的消毒
在制药厂用水的地方较多，有医药用水，消毒用水，清洗用水及饮用水等区别。根据不同的水质要求，采用不同的工艺流程，消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。这里就不再详细介绍了。
需要特别注意的是医用注射液用水，则要求不能存在热源。热源是细菌病毒死亡之后留下来的内毒素。臭氧能不能消除热源，有待进行研究确定。如果确定臭氧可以除去水中的热源，那么，臭氧在药品生产中的应用又可以开辟一条新的途径。
以上，仅从几个方面介绍了臭氧在药品生产中的应用实例，可以看出在药品生产中臭氧是大有作为的。GMP验证为臭氧技术的应用提供了广阔的机遇。我们一定要抓住这个机遇，在新的研究课题上有所突破，臭氧工作者的责任是制造出性能稳定可靠的精品臭氧发生器，为药品生产服务，造福人类，那么我们为大众的健康又做了更加有益的工作。
四、臭氧在制药行业中应用标准及验证方法
1． 臭氧在制药行业中应用的浓度标准
臭氧对空气中的微生物的灭活浓度和对物体表面沉降的微生物的灭活浓度。根据卫生部1991年12月颁布的《消毒技术规范》第4.12臭氧应用章节中第8.2款空气消毒中规定“对密闭的空气用5～10mg/m3浓度（相当于2.5～5ppm）的臭氧作用30分钟；对物体表面的沉降菌落需要20～30mg/m3，（相当于10～15ppm）”。制药行业应用臭氧的目的是用来替代紫外线和化学薰蒸。对整个洁净区空气及机械设备、介质材料表面的沉降菌落进行大消毒。确定的臭氧浓度为10～15ppm，相当于每立方空气中臭氧含量20～30mg。
2．臭氧应用量的计算方法
设：V1为洁净区空间体积，V2为HVAC系统空间体积，V3为保持洁净区正压所补充的新风对臭氧造成的损失。
则灭菌空间的总体积（V）计算为： V=V1+V2+V3
V3的确定：根据若干使用臭氧发生器消毒灭菌的厂家实践，归纳出较为可靠的经验公式如下：V3≈HVAC系统循环总风量m3/h×25%（常规新风更换率）×10-20%（保持洁净区正压补充的新风量）×39%（计算应用臭氧时臭氧半衰期的预算值），即V3=HVAC系统循环总风量×1～2%。
V2的确定：根据若干使用臭氧发生器消毒灭菌的厂家实践，归纳出较为可靠的经验公式如下：V2≈洁净区空间体积（V1）×20-25%
臭氧发生器的选择：先按臭氧灭菌的效率，即参照《消毒技术规范》的标准确定臭氧灭菌的浓度（C）：对空气中浮游菌，臭氧灭菌浓度为2.5～5ppm；对物体表面的沉降菌落，浓度为10～15ppm（臭氧灭菌浓度参考卫生部1991年12月《消毒技术规范》）。臭氧的自然半衰期（S），参比状态下为23min左右，一个小时的衰退率约为61%；设计：应用臭氧灭菌60min时达到要求浓度后，继续保持一段时间（1～1.5小时），即可得到机械设备和建筑物体表面沉降菌落彻底杀灭的作用，达到化学薰蒸大消毒的效果。
例：灭菌空间总体积(V)为1000m3，灭菌要求为替代化学薰蒸大消毒，对设备和建筑物体表面沉降菌落进行灭菌。按照上述要求空气中臭氧浓度(C)应达到10ppm以上（在工作状态下，折算为19.63mg/m3），臭氧发生器工作一个小时后臭氧自然衰退率(S)为61%，需选择机器臭氧发生量g/h(W)：
W = C V / (1-S) = 19.63 × 1000 / (1-61%) ≈ 50.33(g/h)
这样的气流需臭氧发生量为50.33g/h，可选择每小时产量为50g的臭氧发生器。
3． 臭氧浓度的测试方法
对空气中臭氧浓度的测试，目前我国使用最普遍的有碘量法和紫外线吸收法两种。
·碘量法在我国建设部发布的《臭氧发生器臭氧浓度、产量、电耗的测量》一文中，作为行业标准文件，已详细介绍了测试方法。该方法最大特点是无需配套贵重仪器设备，操作方便，但易受其它氧化剂的影响而降低测试精度。
·紫外吸收法是国内外广泛使用的一种方法，美国环保局就是以紫外吸收法来测试较高浓度的臭氧，作为大气测定的标准方法。它是利用臭氧对波长为245nm紫外光的吸收，再以光度计来测量动态流动系统中的臭氧浓度。仪器内设置微动泵，使用时只需将φ6mm的采样管插入被测容器，使仪器吸入样气，即可显示出臭氧浓度（ppm或mg/m3）。操作方便，精度高，重复性能稳定，但仪器售价较高。
4．我们做臭氧灭菌模拟报告的目的
根据用户提供的数据配制臭氧发生器，做出臭氧灭菌验证的模拟报告，用户按模拟报告的条款进行逐项验证，记录于报告中，检验我们的模拟报告数据是否符合用户验证报告。
我们做臭氧灭菌模拟报告的目的:
1、让用户在编制GMP认证文件时有个参考；
2.、以验证报告中的数据衡量我们设计臭氧的用量和臭氧发生器设备的质量以及臭氧的灭菌效果；
3、作为设备档案存档,便于更好的向客户提供全方位的优质服务。 | 
楼主: ccaxw
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发表于 2009-11-29 18:58:07
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